(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111628291.5 (22)申请日 2021.12.28 (71)申请人 南通大学 地址 226019 江苏省南 通市啬园路9号 (72)发明人 冉凡胜　刘云　许中原　孟迟　 陶维志　姚俊辰　刘星星　胡义荣　 (51)Int.Cl. C07D 239/48(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) A61K 31/5377(2006.01) A61K 31/506(2006.01) (54)发明名称 基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯 甲酸酯及其制备方法与应用 (57)摘要 本发明属于有机化合物合成及医药应用技 术领域， 公开一种基于芳基含氮杂环修饰的5 ‑ 氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用。 基 于芳基含氮杂环修饰的5 ‑氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯 的结构如通式I所示 其中， R1选自 C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基； R2选自吗 啉基、 哌啶基、 取代哌嗪基、 C1～6直链或支链烷 基； R3选自氢、 卤素、 甲氧基、 三 氟甲基、 氰基、 C1～6 直链或支链烷基。 该类化合物具有一定的BTK/ FLT3双重抑制活性， 还具有抗肿瘤活性。 权利要求书2页 说明书11页 CN 114031559 A 2022.02.11 CN 114031559 A 1.一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐， 所述化合物为基于芳基 含氮杂环修饰的5 ‑氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯， 其中， R1表示C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基； R2表示吗啉基、 哌啶基、 取代哌嗪 基、 C1‑6直链烷基或C1‑6支链烷基； R3选自氢、 卤素、 甲氧基、 三氟甲基、 氰基、 C1‑6直链烷基或 C1‑6支链烷基。 2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在 于， R1表示‑COOMe； R2 表示吗啉基、 哌啶基、 N ‑甲基哌嗪基或N ‑乙基哌嗪基； R3选自氢、 氟或甲氧基。 3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合物选自 以下任意 化合物： 2‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 2‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸 甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 3‑((5‑氟‑2‑((2‑甲氧基‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸 甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑吗啉苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((4‑(哌啶‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((2‑((4‑(4‑乙基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基) ‑5‑氟嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯； 4‑((5‑氟‑2‑((3‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪 ‑1‑基)苯基)氨基)嘧啶 ‑4‑基)氨基)苯甲酸甲酯。 4.一种具有通式I所示结构的化合物的制备方法， 所述制备方法的反应路线如下式所 示：权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 114031559 A 2其中， R1选自C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基； R2选自吗啉基、 哌啶基、 取代哌嗪 基、 C1～6直链或支 链烷基； R3选自氢、 卤素、 甲氧基、 三氟甲基、 氰基、 C1～6直链或支 链烷基； 所述制备 方法包括以下步骤： S1.将化合物 1和氨基苯甲酸甲酯类化合物溶于异丙醇中， 加入DIPEA， 85℃反应， TLC检 测反应完全后冷却至室温， 过 滤， 滤饼用乙酸乙酯重结晶， 得中间体2； S2.将中间体2溶于正丁醇中， 加入苯胺类化合物， 再向溶液中滴加三氟乙酸， 110℃反 应， TLC检测反应完全， 冷却至 室温， 减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析， 得化合物 I， 化合物 I即为基 于芳基含氮杂环修饰的5 ‑氟‑嘧啶二胺苯甲酸酯。 5.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤S1中， 所述反应的时间为 4h。 6.根据权利要求 4所述的制备 方法， 其特 征在于， 步骤S2中， 所述反应的时间为12h 。 7.一种药用组合物， 包 含权利要求1～3任一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐。 8.一种抑制剂， 其特征在于， 所述抑制剂为BTK抑制剂、 FLT3抑制剂和BTK/FLT3双重抑 制剂中的一种， 所述抑制剂包含权利要求 1～3任一项 所述的化合物或其药学上可接受的盐 作为活性成分。 9.一种化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1～3任一 项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 所述恶性肿瘤为套细胞淋巴瘤或急性髓系白血 病。 10.一种化合物在制备治疗恶性肿瘤的药物中的应用， 所述化合物为权利要求1～3任 一项所述的化 合物或其药 学上可接受的盐， 所述恶性肿瘤为乳腺癌。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 114031559 A 3