(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111616659.6 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 上海市第六 人民医院 地址 200233 上海市徐汇区宜山路6 00号 (72)发明人 蔡晓军　高维　郑元义　杨光　 胡兵　李跃华　吴建荣　魏小二　 李艺　应涛　伍星　 (74)专利代理 机构 北京象合知识产权代理事务 所(普通合伙) 11893 代理人 封明艳　郑慧娟 (51)Int.Cl. A61K 33/26(2006.01) A61P 31/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01)A61P 1/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称 普鲁士蓝及其类似物在制备预防、 延缓或治 疗与程序性细胞坏死相关疾病药物中的应用 (57)摘要 本发明研究发现普鲁士蓝在预防、 延缓或治 疗程序性细胞坏死相关疾病方面具有显著的功 效。 细胞水平试验结果表明， 普鲁士蓝能够抑制 程序性细胞坏死介导的细胞死亡。 动物水平试验 结果表明， 普鲁士蓝能够显著预防、 延缓或治疗 程序性细胞坏死相关疾病(皮瓣移植)。 普鲁士蓝 调节程序性细胞坏死特征信号分子的表达， 包括 RIP1、 RIP3和pMLKL。 作为一种程序性细胞坏死抑 制剂， 在预防、 缓解和治疗感染性疾病、 急性缺血 再灌注损伤、 神经退行性疾病、 胃肠道疾病、 急性 炎症性疾病、 恶 性肿瘤、 骨质疏松、 骨坏死以及骨 髓相关疾病等程序性细胞坏死相关疾病的进展 方面显示出显著的作用。 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 CN 114099542 A 2022.03.01 CN 114099542 A 1.一种预防、 缓解和/或治疗与程序性细胞坏死相关的疾病的药物组合物， 所述组合物 含有有效量的普鲁士蓝， 其中普鲁士蓝具有抑制程序性细胞坏死的作用。 2.如权利要求1所述的药物组合物， 其中与程序性细胞坏死相关的疾病包括感染性疾 病、 急性缺血再灌注损伤、 神经退行性疾病、 胃肠道疾病、 急性炎症性疾病、 恶性肿瘤、 骨质 疏松、 骨坏死以及 骨髓相关的疾病。 3.如权利要求1或2所述的药物组合物， 其给予有治疗需求的患者， 所述患者可以是人 体或是动物体， 动物体可以是犬类、 猫等宠物或家畜类动物如马、 驴、 羊、 牛、 猪等。 4.如权利要求1 ‑3任一项所述的药物组合物， 所述组合物含有多种活性成分， 其中普鲁 士蓝是第一活性成分， 用于抑制程序性细胞坏死的发生。 5.如权利要求4所述的药物组合物， 所述组合物进一步含有多种活性成分， 所述活性成 分是不同于普鲁士蓝的抑制程序性细胞坏死发生的药物； 和/或是促进机体机能的活性物 质； 和/或是改善疾病的症状的药物。 6.普鲁士蓝在制备用于预防、 缓解和/或治疗与程序性细胞坏死相关的疾病药物中的 用途。 7.普鲁士蓝在制备用于提高组织细胞对I/R损伤的耐受性药物中的用途。 8.普鲁士蓝在制备用于预防、 缓解和/或治疗缺氧性疾病的药物中的用途， 其中普鲁士 蓝显著降低组织细胞内的ROS水平， 尤其是缺氧损伤细胞的ROS水平。 9.普鲁士蓝在制备用于预防、 缓解和/或治疗血管损伤性疾病的药物中的用途， 其中普 鲁士蓝能够显著增 加VEGFA的表达， 促进愈合过程中的血 管生成。 10.一种抑制细胞内ROS水平的试剂， 所述试剂含有一定量的普鲁士蓝， 所述试剂作为 试验制剂用于构建抑制细胞内ROS水平的细胞模型。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114099542 A 2普鲁士蓝及其类似物在制备 预防、 延缓或治疗与程序性 细胞 坏死相关疾病药物中的应用 技术领域 [0001]本申请涉及医药领域， 具体涉及疾病治疗领域， 进一步涉及对程序性细胞坏死相 关疾病治疗的技 术领域。 背景技术 [0002]当细胞受到巨大损伤时会引发坏 死。 起初的研究认为， 坏 死是一种无序的、 被动的 细胞死亡进程， 可不依赖于任何特定的信号通路而发生。 然而， 近十年的研究中， 人们发现 了一种同时表现出凋亡和坏死两种行为特征的细胞死亡形式。 它像凋亡一样受特定的分子 调控， 又像坏死一样表现出细胞肿胀破裂的形态学特征， 称为程序性细胞坏死 (necroptosis， 以下简称细胞坏死)。 程序性细胞坏死最初是在使用TNFα和caspase抑制剂 同时处理L929细胞时发现的。 这种细胞死亡依赖于RIP1、 RIP 3， 以及混合型连锁激酶样蛋白 (MLKL)。 现 阶段， 人们一般认为程序性细胞坏死是一种依赖于RIPK1和RIPK3激酶活性的细 胞死亡方式。 死亡信号诱导RIPK3激酶的激活， 进而磷酸化细胞坏死的特异性执行蛋白 MLKL。 磷酸化的MLKL(p ‑MLKL)发生寡聚化并转位到细胞的膜结构上导致细胞膜和细胞器膜 的破坏， 以致细胞 死亡和胞内物质的外漏。 [0003]程序性坏死参与了心肌梗死、 中风、 动脉硬化、 感染性疾病、 急性缺血再灌注损伤、 神经退行性疾病、 胃肠道疾病、 急性炎症性疾病、 恶性肿瘤、 骨质疏松、 骨坏死以及骨髓相关 疾病等多种疾病的发生发展， 因此深入研究调控程序性坏死的分子机制， 对寻找疾病治疗 的新靶点具有重要意 义。 [0004]普鲁士蓝及其类似物(亚铁氰化铁)早期主要用于涂料中。 FDA于2003年批准普鲁 士蓝及其类似物作为铊和铯的解毒剂， 充分显示了普鲁士蓝及其类似物良好的生物安全 性， 引起了人们极大的研究兴趣， 并在生物医学领域取得了许多进展。 如 普鲁士蓝及其类似 物纳米颗粒作为高载药量的药物递送系统。 在生物医学成像方面， 普鲁士蓝及其类似物纳 米颗粒兼具光声成像和磁共振成像， 在干细胞示踪和多模态疾病诊断方面也有不少的研 究。 近年来 发现的纳米酶活性， 进一步促进了普鲁 士蓝及其类似物纳米颗粒在抗炎、 抗肿瘤 及超声成像等方面的应用。 [0005]本课题组致力于普鲁士蓝及其类似物的药物活性研究， 发现普鲁士蓝及其类似物 具有抑制程序性细胞坏死抑的作用。 发明内容 [0006]发明人对普鲁士蓝及其类似物的药理作用进行了详细研究， 结果发现普鲁士蓝及 其类似物具有抑制程序性细胞 死亡的作用， 从而完成了 本发明。 [0007]据此， 本发明的目的是， 提供通过抑制程序性细胞坏死来有效地预防和/或治疗与 程序性细胞坏死相关的疾病的治疗药物。 [0008]普鲁士蓝及其类似物(PBzyme)是一种典型的配位框架材料， 可用通式AxM1[M2说　明　书 1/7 页 3 CN 114099542 A 3