(19)国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111619655.3 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 上海市第六 人民医院 地址 200233 上海市徐汇区宜山路6 00号 (72)发明人 蔡晓军　郑元义　杨光　高维　 吴建荣　李跃华　王曼　徐沁媛　 徐燕军　李艺　 (74)专利代理 机构 北京象合知识产权代理事务 所(普通合伙) 11893 专利代理师 封明艳　郑慧娟 (51)Int.Cl. A61K 33/26(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/14(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 9/06(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 25/16(2006.01) A61P 25/14(2006.01) A61P 21/00(2006.01) A61P 19/08(2006.01)A61P 19/02(2006.01) A61P 19/04(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 17/00(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 17/18(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 7/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/06(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 39/02(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 7/12(2006.01) A61P 3/04(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 5/00(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A61P 1/18(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 普鲁士蓝及其类似物在制备预防、 延缓或治 疗细胞焦亡相关疾病药物中的应用 (57)摘要 本发明提供通过抑制细胞焦亡来有效地预 防、 缓解和/或治疗与细胞焦亡相关的疾病的治 疗药物， 所述药物组合物， 所述组合物含有有效 量的普鲁士蓝及其类似物， 其中普鲁士蓝及其类 似物具有抑制细胞焦亡的作用。 权利要求书1页 说明书13页 附图10页 CN 115317512 A 2022.11.11 CN 115317512 A 1.一种预防、 缓解和/或治疗与细胞焦亡相关的疾病的药物组合物， 所述组合物含有有 效量的普鲁士蓝及其类似物， 其中普鲁士蓝及其类似物具有抑制细胞焦亡的作用。 2.如权利要求1所述的组合物， 所述的细胞焦亡相关的疾病 包括与循环有关的疾病、 肾 疾病、 心血管疾病、 神经系统疾病、 神经退行性疾病、 器官特异性炎症或系统性炎症或自身 免疫性疾病、 骨骼疾病、 关节疾病、 结缔组织疾病和软骨 疾病、 脑缺血发作或肢体疾病、 皮肤 疾病、 血液疾病和血管疾病、 肺部疾病、 胃肠道疾病、 肝疾病、 脂肪变性(steatosis)、 代谢性 疾病、 胰腺疾病。 3.如权利要求1或2所述的组合物， 其给予有治疗需求的患者， 所述患者可以是人体或 是动物体， 动物体可以是犬类、 猫等宠物或家畜类动物如马、 驴细胞、 羊、 牛、 猪等。 4.如权利要求1 ‑3任一项所述的组合物， 该组合物含有多种活性成分， 其中普鲁士蓝及 其类似物是第一活性成分， 用于抑制组织细胞焦亡 的发生， 第二活性成分可以是不同于普 鲁士蓝及其类似物的抑制细胞焦亡的药物； 和/或是促进机体机能的活性物质； 和/或是改 善疾病的症状的药物； 和/或者药 学上可接受的活性成分。 5.如权利要求1 ‑4任一项所述的组合物， 该组合物还含有药学可接受的载体和/或辅 料， 所述载体或辅料可以为分散剂、 增溶剂、 稳定剂、 防腐剂、 甜 味剂、 调味剂、 抗结块剂、 润 滑剂、 崩解剂、 吸附剂。 6.如权利要求1 ‑5任一项所述的组合物， 所述组合物可制成以下形式： 悬浮液或即用注 射溶液或临时注射溶液、 凝胶剂、 油 剂、 片剂、 栓剂、 粉剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 混悬剂、 乳剂、 聚 合物、 纳米颗粒、 微球、 直肠用胶 囊、 灌肠剂、 糊剂、 软膏剂、 硬膏剂、 饮剂、 埋植剂、 喷雾剂、 气 雾剂等。 7.普鲁士蓝及其类似物在制备预防、 缓解和/或治疗与细胞焦亡相关的疾病的药物中 的用途， 施予所需要的患者有效量的普鲁士蓝及其类似物。 8.普鲁士蓝及其类似物在制备预防、 缓解和/或治疗神经退行性疾病的药物中的用途， 施予所需要的患者有效量的普鲁士蓝及其类似物， 所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏 病(Alzheimer’s disease)、 帕金森氏病(Parkinson's  disease)、 亨廷顿病(Huntington's   disease)、 肌萎缩性侧索硬化症和婴儿型脊髓性肌萎缩； 普鲁士蓝及其类似物作为药物通 过抑制细胞焦亡介导的神经细胞 死亡来预防、 缓解和/或治疗神经 退行性疾病。 9.一种抑制小胶质细胞焦亡的抑制剂， 所述抑制剂含有一定量的普鲁士蓝及其类似 物， 所述抑制剂作为试验制剂用于构建小胶质细胞焦亡的细胞模型。 10.如权利要 求1‑9任一项所述权利要 求中的普鲁士蓝及其类似物的结构如下： AxMAy[MB (CN)6]z·□m·nH2O(0≤x≤2)， A代表Li+、 Na+、 K+等碱 金属离子， MA、 MB代表Fe、 Ni、 Co等过渡 金属不同价态的离子， 其中， x、 y、 z取决于MA和MB的价态，□代表空位， m代表空位数， n代表水 分子数。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 115317512 A 2普鲁士蓝及其类似物在制备 预防、 延缓或治疗细胞 焦亡相关 疾病药物中的应用 技术领域 [0001]本申请涉及医药领域， 具体涉及疾病治疗领域， 进一步涉及对细胞焦亡相关疾病 治疗的技 术领域。 背景技术 [0002]细胞焦亡(pyroptosis)是一种最近 发现的细胞程序性死亡方式， 表现为细胞不断 胀大直至细胞膜破裂， 导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。 自2015年以来， 邵 峰院士等人发现， caspase ‑1和caspase ‑11/4/5是通过切割一个叫做Gasdermin ‑D(GSDMD) 的蛋白而诱发细胞焦亡的， GSDMD在被caspase ‑1或caspase ‑11/4/5切割后， 释放出其N端结 构域， 该结构域具有结合膜脂并在细胞膜上打孔的活性， 这样就导致细胞渗透压的变化而 发生胀大直至最终细胞膜的破裂(Shi  et al.,Nature  2015； Ding  et al.,Nature  2016)。 细胞焦亡是机体重要天然免疫反应， 在拮抗感染和内源危险信号中发挥重要作用。 细胞焦 亡广泛参与感染性疾病、 神经系统相关疾病和动脉粥样硬化性疾病等的发生发展， 对细胞 焦亡的深入研究有助于认识 其在相关疾病发生发展和转归中的作用， 为临床防治提供新方 法。 同时， 作为炎症的主要肇事者， 开发细胞焦亡激动 剂或拮抗剂可以改变炎症性疾病的治 疗， 并可能导致更好的疫苗佐剂或免疫治疗。 到目前为止， 开发抑制细胞焦亡的特定化合物 一直是一个挑战。 [0003]普鲁士蓝(亚铁氰化铁)及其类似物早期主要用于涂料中。 FDA于2003年批准普鲁 士蓝作为铊和铯的解毒剂， 充分显示了普鲁士蓝良好的生物安全性， 引起了人们极大 的研 究兴趣， 并在生物医学领域取得了许多进展。 如普鲁士蓝纳米颗粒作为高载药量的药物递 送系统。 在生物医学成像方面， 普鲁士蓝纳米颗粒兼具光声成像和磁共振成像， 在干细胞示 踪和多模态疾病诊断方面也有不少的研究。 近年来发现的纳米酶活性， 进一步促进了普鲁 士蓝纳米颗粒在抗炎、 抗肿瘤 及超声成像等方面的应用。 [0004]本课题组致力于普鲁士蓝及其类似物的药物活性研究， 发现普鲁士蓝及其类似物 具有抑制细胞焦亡的作用。 发明内容 [0005]发明人对普鲁士蓝及其类似物的药理作用及其内在机理进行了详细研究， 惊奇地 发现普鲁士蓝及其类似物具有抑制细胞焦亡的作用， 从而完成了 本发明。 [0006]据此， 本发明的目的是， 提供通过抑制细胞焦亡来有效地预防、 缓解和/或治疗与 细胞焦亡相关的疾病的治疗药物。 [0007]普鲁士蓝及其类似物(PBzyme)是一种典型的配位框架材料， 可用通式AxM1[M2 (CN)6]y·zH2O来表示， 其中M1、 M2是由氰基连接的过渡金属如Sc、 Ti、 V、 Cr、 Mn、 Fe、 Co、 Ni、 Cu、 Zn， A是嵌入PBA框架间隙的阳离子， 例如Li+、 Na+、 K+等碱金属离子。 x、 y、 z分别代表相应 原子、 基团或分子数目。说　明　书 1/13 页 3 CN 115317512 A 3