(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111659192.3 (22)申请日 2021.12.3 0 (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大 道639号 (72)发明人 蒋晟　肖易倍　郝海平　周立昕　 叶秀全　张阔军　王天雨　王凯振　 唐鹤　章翔宇　 (74)专利代理 机构 南京苏高专利商标事务所 (普通合伙) 32204 代理人 刘红阳 (51)Int.Cl. C07D 401/12(2006.01) C07D 401/14(2006.01) C07D 403/12(2006.01)C07D 405/14(2006.01) C07D 413/14(2006.01) C07D 455/04(2006.01) C07F 9/6558(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 31/53(2006.01) A61K 31/675(2006.01) (54)发明名称 用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方 法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种用作HPK1激酶抑制剂的 化合物及其制备和应用， 化合物的结构如式I所 示。 所述的化合物具有优异 的HPK1抑制活性， 因 此可以用于制备治疗癌症及其他HPK活性相关疾 病的药物组合物。 权利要求书15页 说明书170页 CN 114315796 A 2022.04.12 CN 114315796 A 1.一种如下式I所示的化 合物， 或其药 学上可接受的盐、 异构体或水合物； 其中： X1和X2各自独立地选自下组： 无、 NR、 O、 S(O)t、 CHR、 NRC(O)、 C(O)NR、 NRC(O)C(O)NR、 NRC (O)NR、 NRC(S)NR、 NRC(O)NRCH2、 NRC(S)NRCH2， 其中， 所述的R选自下组： H、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6 烷基、 C3‑8环烷基或具有1 ‑3个选自下组N、 S和O的杂原子的3 ‑12元杂环基； X3和X4各自独立的选自无、 NRa、 O、 S(O)t、 C(O)、 CR4R5； Y选自NRa、 O、 S(O)t或CR4R5； M1、 M2、 或M3各自独立的为CH或N； 且当所述的M1、 M2、 或M3为CH时， 所述的 可位于所 述的M1、 M2、 或M3上； A环选自下组:H、 C3‑8环烷基、 3 ‑12元杂环基、 C6‑10元芳香环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的 杂原子的5 ‑10元杂环基、 6元芳香环与具有1 ‑3个选自下 组N、 S、 O的杂原子的5 ‑7元杂环共同 组成的并环、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的6元杂 芳环与具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O 的杂原子的5 ‑7元杂环共同组成的并环； Ra选自下组:H、 氘、 C(O)C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基 或具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元杂环基， 其中由R4代表的基团中的烷基、 烯 基、 炔基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 5 ‑10元杂环基及NR6R7； R1选自下组： 无、 H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C(O)NR6R7、 C(O)NR6S (O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑12元杂芳基、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元杂环基， 其中由R1代表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基取 代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 NR6R7、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O)2NR6R7、 NR6S(＝O)2R7； R2选自下组： 无、 H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C(O)NR6R7、 C(O)NR6S (O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的5 ‑12元杂芳基、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的3 ‑12元元杂环基， 其中由R2代表的基团中的烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基 取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 NR6R7、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O)2NR6R7、 NR6S(＝O)2R7； R3各自独立的选自下 组： 无、 H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C(O)NR6R7、 C权　利　要　求　书 1/15 页 2 CN 114315796 A 2(O)NR6S(O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C5‑12杂 芳基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C3‑12元杂环基， 其中由R3代表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代 基取代： 卤素、 OH、 CN、 N O2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 NR6R7、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O)2NR6R7、 NR6S(＝O)2R7； R4选自下组： H、 氘、 C(O)C1‑6烷基、 C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6烯基、 C2‑6炔基 或具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C3‑12杂环基， 其中由R4代表的基团中的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6 烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 C5‑10元杂环基及NR6R7； Ra和R4处于相邻位置上时， 连同它 们连接的原子可组成5 ‑7元含氮杂环基； R5各自独立的选自下组： H、 氘、 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6氘代烷基、 C1‑6烷基、 C3‑8环烷基、 C2‑6 烯基、 C2‑6炔基、 C1‑6烷氧基、 C6‑10芳基、 P(O)R6R7、 S(O)2R6、 S(O)2NR6R7、 NR6R7、 C(O)NR6R7、 C(O) NR6S(O)2R7、 NR6S(O)2R7、 C(O)R6、 NR6C(O)R7、 具有1‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C5‑12杂芳 基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S、 O的杂原子的C3‑12元杂环基， 其中由R5代表的基团中的烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 苯基、 杂芳基、 环烷基或杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下组中的取代基 取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6卤代烷氧基、 NR6R7、 C(＝O) NR6R7、 C(＝O)NR6S(＝O)2R7、 P(＝O)R6R7、 S(＝O)2R6、 S(＝O)2NR6R7、 NR6S(＝O)2R7； R6、 R7各自独立为H或C1‑6烷基、 C1‑6氘代烷基、 C3‑8环烷基、 具有1 ‑3个选自下组N、 S和O的 杂原子的C3‑12杂环基， 其中由R6或R7代表的烷基、 环 烷基、 杂环基可被1 ‑3个分别独立选自下 组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C3‑8环烷基， C3‑12杂 环基。 R6及R7与其所连接的同一个氮原子或磷原子可共同形成C3‑12杂环基， 可被1 ‑3个分别独 立选自下组中的取代基取代： 卤素、 OH、 CN、 NO2、 C1‑6烷基、 C1‑6卤代烷基、 C1‑6烷氧基、 C1‑6氘代 烷基、 C1‑6卤代烷氧基、 C3‑8环烷基、 C3‑12杂环基