(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111649011.9 (22)申请日 2021.12.3 0 (71)申请人 华中科技大 学同济医学院附属同济 医院 地址 430030 湖北省武汉市解 放大道1095 号 (72)发明人 王世宣　戴俊　吴梦　薛莉茹　 郭艺灿　 (74)专利代理 机构 武汉开元知识产权代理有限 公司 42104 代理人 胡镇西　周俊 (51)Int.Cl. A61K 9/51(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 31/337(2006.01)A61K 47/60(2017.01) A61K 31/4184(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 紫杉醇纳米粒子及其制备方法和其药物组 合物与用途 (57)摘要 本发明公开了一种紫杉醇纳米粒子及其制 备方法和其药物组合物与用途， 紫杉醇纳米粒子 由紫杉醇高分子前药包裹Chek2抑制剂制备而 成。 其制备方法包括： 首先在双亲性嵌段聚合物 的侧链上以硫键的方式共价连接紫杉醇， 形成紫 杉醇高分子前药； 然后通过亲疏水自组装的形式 将紫杉醇高分子前药负载Chek2抑制剂， 构成紫 杉醇纳米粒子。 该药物组合物含有预防或减 轻有 效剂量的紫杉醇纳米粒子、 以及药学上可接受的 载体。 紫杉醇纳米粒子在制备化疗性卵巢损伤保 护药物中的应用。 本发明与单独使用紫杉醇相 比， 能够大幅增强肿瘤杀伤作用， 有效减少到达 卵巢的化疗 药物剂量， 并抑制紫杉醇引起的卵母 细胞凋亡， 最大限度地保护化疗患者的卵巢功 能。 权利要求书1页 说明书6页 附图7页 CN 114224871 A 2022.03.25 CN 114224871 A 1.一种紫杉醇纳米粒子， 其特征在于： 所述紫杉醇纳米粒子由紫杉醇高分子前药包裹 Chek2抑制剂制备而成。 2.根据权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子， 其特征在于： 所述紫杉醇纳米粒子的粒径为 100～150nm。 3.一种权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子的制备 方法， 其特 征在于： 包括如下步骤： 1)准备紫杉醇高分子前药： 首先在双亲性嵌段聚合物的侧链上以硫键的方式共价连接 紫杉醇， 形成紫杉醇高分子前 药； 2)负载Chek2抑制剂： 然后通过亲疏水自组装的形式将紫杉醇高分子前药负载Chek2抑 制剂， 构成紫杉醇纳米粒子 。 4.根据权利要求3所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法， 其特征在于： 所述步骤1)中， 双 亲性嵌段聚合物选用聚乙二醇 ‑b‑聚2‑丙炔基‑2‑甲基三亚甲基碳 酸酯。 5.根据权利要求3所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法， 其特征在于： 所述步骤2)中， 亲 疏水自组装的具体操作为： 2a)按照体积比为1:1:(1～1.8)的 比例， 配置紫杉醇高分子前药、 聚乙二醇和Chek2抑 制剂； 2b)将紫杉醇高分子前药和聚乙二醇加入有机溶剂中， 振荡混合均匀， 然后对其进行超 声处理， 再加入C hek2抑制剂， 继续振荡超声混匀， 得到混合溶 液； 2c)保持超声环境， 将混合溶液缓慢逐滴加入超纯水中， 继续进行超声处理， 然后将混 合溶液放入恒温振荡器中振荡； 2d)振荡完毕后， 将混合溶液置于通风环境中， 挥发去除其中的有机溶剂， 最后获得紫 杉醇纳米粒子 。 6.根据权利要求5所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法， 其特征在于： 所述紫杉醇高分子 前药、 聚乙二醇和C hek2抑制剂的体积比为1:1:1.4。 7.根据权利要求5所述的紫杉醇纳米粒子的制备方法， 其特征在于： 所述有机溶剂选用 四氢呋喃。 8.一种预防或减轻化疗性卵巢损伤的药物组合物， 其特征在于： 该药物组合物含有预 防或减轻有效剂量的权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子、 以及药 学上可接受的载体。 9.一种权利要求1所述的紫杉醇纳米粒子在制备化疗性卵巢损伤保护药物中的应用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114224871 A 2紫杉醇纳米粒子及其制备方 法和其药物组合物 与用途 技术领域 [0001]本发明涉及 生物医药技术领域， 具体地指一种紫杉醇纳 米粒子及其制备方法和其 药物组合物与用途。 背景技术 [0002]卵巢功能和生育能力是影响女性生存质量的重要因素。 现有影响女性卵巢功能的 因素主要有： 年龄、 遗传、 免疫、 医源性、 感染性、 环 境、 行为学、 社会心理等多种因素， 其中化 疗导致的医源性卵巢损伤在临床常见且急需得到改善 。 [0003]化疗可导致卵巢功能受损， 其引起的生殖内分泌紊乱 可表现为闭经、 不孕、 围绝经 期症状及心理障碍等， 且化疗对卵泡损耗和卵巢功 能的损伤是不可逆的， 研究发现化疗或 者全身放疗所致的女性卵巢早衰和不可逆转的不孕发生率高达80～100％， 严重影响患者 的身心健康。 [0004]因此， 探寻化疗的同时保护卵巢功能、 减少卵巢损伤以及后期补救治疗的措施显 得尤为重要。 针对化疗引起的卵泡损伤、 卵泡池耗竭加速、 卵巢储备下降等问题， 各地学者 已开展多项研究。 目前主要的生育功能保护措施如下： 1、 胚胎冷冻保存， 其优点是技术较完 善成熟、 成功率较高； 缺点是卵母细胞刺激和成熟需要4～6周， 会导致化疗延迟， 故可能不 适合需要紧急化疗的患者， 且需要男性伴侣或精子捐赠者， 卵巢激素刺激不适合雌激素受 体阳性的女性乳腺癌患者。 2、 成熟卵母细胞冷冻保存， 其优点是不需要精子供体； 缺点是目 前成功率低于胚胎使用， 同样会延迟化疗可能不适合浸润性癌， 激素刺激可能不适合乳腺 癌。 3、 卵巢组织冷冻保存和再植入， 成功率尚不明确， 优点是化疗时间无需延迟， 可用于卵 母细胞刺激延迟不恰当的患者； 缺 点是目前尚处试验阶段， 可能导 致继发恶性肿瘤。 [0005]紫杉醇(Paclitaxel， PTX)作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物， 其新颖 复杂的化学结构、 广泛而显著的生物活性、 全新独特 的作用机制使其成为举世瞩目的抗癌 明星。 紫杉 醇通过干预微管蛋白聚合、 装配和聚集， 从而使微管稳定并抑制癌细胞的有丝分 裂和触发细胞凋亡， 在临床上已经广泛用于乳腺癌、 卵巢癌和部 分头颈癌和肺癌的治疗。 然 而， 紫杉醇的有效性受到与其使用相关的各种副作用的限制， 其对卵巢的毒性作用引起生 育力下降及早 绝经等卵巢 早衰症状， 严重影响肿瘤患者的生存质量。 [0006]细胞周期 检测点激酶(Checkpoint  kinase)的主要作用是在细胞DNA损伤后， 通过 及时阻滞细胞周期有效介导受损DNA的检测与修复， 进而维持细胞基因组的稳定。 细胞周期 检测点激酶2(Checkpoint  kinase 2， Chek2)基因定位于染色体22q12.1， cDNA全长约 2061bp， 包含14个外显子， 目前主要有8种转录变异体。 Chk2蛋白是含有543个氨基酸的复合 物， 属于丝氨 酸/苏氨酸激酶蛋白， 分子量约60KD， 主要包括一个叉头相关结构域、 一个氨基 酸对富含区和一个近C末端的蛋白激酶结构域， 三个区域对Chek2发挥其激酶调节作用， 缺 一不可。 Chek2主要参与DNA损伤修复和周期调控等 一系列的细胞活动。 [0007]Chek2在卵母细胞生长、 减数分裂和成熟中发挥重要作用， 有文献报道Chek2抑制 剂破坏卵母细胞体外成熟培养过程中纺锤体的组装和染色体的凝集， 并抑制卵母细胞成熟说　明　书 1/6 页 3 CN 114224871 A 3