(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111657256.6 (22)申请日 2021.12.31 (71)申请人 福州大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县福州大 学城乌龙江北 大道2号福州大 学 (72)发明人 翁祖铨　蒋林海　 (74)专利代理 机构 福州元创专利商标代理有限 公司 35100 代理人 刘佳　蔡学俊 (51)Int.Cl. A61K 31/44(2006.01) A61K 31/12(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61P 35/00(2006.01)B82Y 5/00(2011.01) B82Y 40/00(2011.01) (54)发明名称 羟乙基淀粉姜黄素和索拉菲尼联合制备的 抗肝癌药物 (57)摘要 本发明公开了一种羟乙基淀粉姜黄素纳米 粒子和索拉菲尼联合制备的抗肝癌药物， 属于生 物医药技术领域。 该药物主要是通过将羟乙基淀 粉姜黄素纳米粒子与索拉菲尼联合使用而达到 良好的抗癌效果， 且通过与羟乙基淀粉姜黄素纳 米粒子联合运用可改善索拉菲尼对正常细胞的 毒性作用， 因而其具有较高的安全性。 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 CN 114224887 A 2022.03.25 CN 114224887 A 1. 一种羟乙基淀粉姜黄素和索 拉菲尼联合制备的抗肝癌药物， 其特征在于： 所述药物 中含索拉菲尼464   µg/mL， 羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子10 0  µg/mL。 2.根据权利要求1所述的抗肝癌药物， 其特征在于： 所述羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子的 制备方法为： 1） 将姜黄素溶解在吡啶中并搅拌15分钟， 然后在其中滴加含戊二酐酸的吡啶溶液， 并 在室温下搅拌7小时； 2） 在所得反应液中加入等体积的乙酸乙酯， 再加H Cl溶液洗涤3次； 3） 收集有机层， 用MgSO4干燥并经减压蒸发以获得粗产物， 再以二氯甲烷/甲醇混合溶液 作为洗脱剂， 经硅胶柱色谱法进行 纯化， 得到羧基化 修饰的姜黄素CUR ‑COOH； 4） 将得到的CUR ‑COOH溶于干燥的DMSO中， 并加入1 ‑(3‑二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚 胺盐酸盐和4 ‑二甲氨基吡啶， 搅拌30分钟后滴入含羟乙基淀粉的DMSO溶液， 室温下搅拌48 小时； 5） 将反应混合物倒入乙醚/乙醇 混合溶液中， 离心收集形成的沉淀； 该 过程重复3次； 6） 将获得的粗产物重新溶解在DMS O中， 并用超纯水透析3天以上， 然后将溶液冻干24小 时， 得到HES‑CUR聚合物； 7） 将获得的HES ‑CUR聚合物溶于DMS O中， 并在1小时内在搅拌条件下将其通过注射泵缓 慢注入超纯水中； 8） 所得混合物用超纯水透析24小时， 期间每6小时更新一次水， 最后经冻干， 即得所述 羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子 。 3.根据权利要求2所述的抗肝癌药物， 其特征在于： 步骤3） 所述二氯甲烷/甲醇混合溶 液中二氯甲烷与甲醇的体积比为10 0:1。 4.根据权利要求2所述的抗肝癌药物， 其特征在于： 步骤5） 所述乙醚/乙醇混合溶液中 乙醚和乙醇的体积比为1:1。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114224887 A 2羟乙基淀 粉姜黄素和索拉菲尼联合制备的抗肝癌药物 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及一种羟乙基淀粉姜黄素纳 米粒子和索拉菲尼联合 制备的抗 肝癌药物。 背景技术 [0002]肝脏是人体极其重要的器官之一， 在人体 的代谢有着不可替代的作用。 但由于生 活压力等原因， 导致肝癌的发生率显著提高。 同时， 肝癌的致死率是极高的， 据 统计全球每 年诊断出70多万例肝癌新病例， 60万例死亡， 占全球所有新癌症病例的9.2%。 因此寻找到一 种治疗肝癌的有效药物是相当重要的事情。 [0003]索拉菲尼 是临床上常用于肝癌治疗的药物， 但其效果一般， 并且会对患者有一定 的副作用。 姜黄素是一种从姜科植物根茎中提取 的二酮化合物， 有研究表明姜黄素具有抑 制肝癌细胞生长的作用， 但其水溶性很差， 限制了它的应用。 通过将姜黄素与羟乙基淀粉结 合制成羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子， 可改善它的水 溶性。 发明内容 [0004]本发明的目的在于针对上述问题， 提供一种羟乙基淀粉姜黄素纳 米粒子和索拉菲 尼联合制备 的抗肝癌药物。 该药物不仅具有良好的抑癌效果， 而且 改善了索拉菲尼的毒性 作用， 具有广阔的应用前 景。 [0005]为实现上述目的， 本发明采用如下技 术方案： 一种羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子和索拉菲尼联合制备的抗肝癌药物， 其含有索拉 菲尼464  µg/mL （相当于10   µmol/L） ， 羟乙基淀粉姜黄素10 0  µg/mL。 [0006]所述羟乙基淀粉姜黄素纳米粒子的合成步骤如下： （1） 将姜黄素 （4.42g， 12.00mmol） 溶解在吡啶 （82mL） 中， 并搅拌15分钟， 然后在其 中滴加含戊二酐酸 （1.41  g， 12.40 mmol） 的吡啶 （10  mL） 溶液， 并在室温下搅拌7小时； （2） 在所得反应液中加入等体积的乙酸乙酯， 再加HCl溶液 （1.00  M， 200 mL） 洗涤3 次； （3） 收集有机层， 用MgS O4干燥并经减压蒸发以获得粗产物， 再以二氯甲烷/甲醇混 合溶液 （100:1， v/v） 作为洗脱剂， 经硅胶柱色谱法进行纯化， 得到羧基化修饰的姜黄素CUR ‑ COOH； （4） 将得到的CUR ‑COOH （1.08  g， 2.24 mmol） 溶于3  mL干燥的D MSO中， 并加入1 ‑(3‑ 二甲氨基丙基) ‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐 （0.07  g， 0.45 mmol） 和4 ‑二甲氨基吡啶 （0.03  g， 22.40 mmol） ， 搅拌30分钟， 然后 滴入含羟乙基淀粉 （0.16 g） 的DMSO （2mL） 溶液， 室温下搅拌 48小时； （5） 将反应混合物倒入乙醚/乙醇混合溶液 （1:1， v/v） 中， 离心收集形成的沉淀； 该 过程重复3次； （6） 将获得的粗产物重新溶解在DMSO中， 并用超纯水透析3天以上， 然后将溶液冻说　明　书 1/4 页 3 CN 114224887 A 3