(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111643323.9 (22)申请日 2021.12.2 9 (71)申请人 诸暨市人民医院 地址 311899 浙江省绍兴 市诸暨市陶朱街 道健民路9号 申请人 温州医科 大学慈溪生物医药研究院 (72)发明人 周黎琴　楼大勇　胡斐　赵金凯　 张宏宇　 (74)专利代理 机构 北京中和立达知识产权代理 有限公司 1 1756 代理人 张可 (51)Int.Cl. A61K 31/366(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61P 35/00(2006.01)A61P 1/16(2006.01) (54)发明名称 辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌 的药物中 的应用 (57)摘要 本发明属于医药领域， 具体涉及辛伐他汀在 制备预防或治疗肝癌的药物中的应用。 药理实验 结果表明， 辛伐他汀能够抑制肝癌细胞HepG2 的 增殖、 迁移和侵袭， 以及促进肝癌细胞凋亡。 此 外， 所述药物还包含第二活性成分， 所述第二活 性成分是免疫检查点抑制剂。 药理实验结果表 明， 包含第二活性成分的所述药物显著抑制人肝 癌Hep3B裸鼠移植瘤生长， 效果显著优于同等剂 量辛伐他汀和免疫检查点抑制剂单独用药， 这表 明药物联用后， 具有显著的协 同增效作用， 临床 应用前景良好。 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 CN 114177168 A 2022.03.15 CN 114177168 A 1.辛伐他汀在制备 预防或治疗肝癌的药物中的应用。 2.根据权利要求1所述的用途， 其特征在于： 所述肝癌是肝细胞癌(hepatocellular   carcinoma,HCC)。 3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途， 其特征在于： 所述肝细胞癌是由选自以下 的一种或多种疾病引起： 慢性肝炎病毒感染(如乙型肝炎病毒感染、 丙 型肝炎病毒感染或戊 型肝炎病毒感染)、 致癌物(如黄曲霉素等)长期暴露、 过度饮酒、 非酒精 性脂肪肝、 血色素沉 着症或α‑1抗胰蛋白酶缺乏症。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途， 其特征在于： 所述辛伐他汀抑制肝癌细胞 增殖、 迁移和侵 袭， 以及促进肝癌细胞凋亡。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途， 其特征在于： 所述药物还包含第二活性成 分， 所述第二活性成分是免疫检查 点抑制剂。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征在于： 所述免疫检查点抑制 剂选自以下的一种或 多种： PD‑1抑制剂、 CTLA‑4抑制剂、 LAG‑3抑制剂、 TIM‑3抑制剂、 BTLA抑制剂、 PD ‑L1抑制剂、 PD‑L2抑制剂、 B7 ‑1抑制剂、 B7 ‑2抑制剂、 半乳糖凝集素9抑制剂或HVEM抑制剂， 所述免疫检 查点抑制剂是小分子化 合物或生物制品， 优选抗体。 7.根据权利要求6所述的用途， 其特征在于： 所述免疫检查点抑制剂选自PD ‑1抑制剂或 PD‑L1抑制剂， 优选地， 所述免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗、 纳 武单抗、 派姆单抗、 阿特珠 单抗、 阿维鲁单抗、 德瓦鲁单抗中的一种或多种。 8.根据权利要求5至7中任一项所述的用途， 其特征在于： 在所述药物中， 所述辛伐他汀 与所述免疫检查 点抑制剂在预防或治疗肝癌方面呈现出协同增效作用。 9.根据权利要求5至8中任一项所述的用途， 其特征在于： 在所述药物中， 所述辛伐他汀 与所述免疫检查点抑制剂的重量比为 1： 0.1‑1， 优选地， 所述辛伐他汀与所述免疫检查点抑 制剂的重量比为1： 0.5 。 10.根据权利要求5至9中任一项所述的用途， 其特征在于： 在所述药物中， 所述辛伐他 汀与所述免疫检查 点同时施用或依次顺序地分开施用。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114177168 A 2辛伐他汀在制备 预防或治疗肝癌的药物中的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药领域， 具体涉及辛伐他汀在制备预防或治疗肝癌的药物中的应 用。 本发明还涉及辛伐他汀与免疫检查点抑制剂的组合在制备预防或治疗肝癌的药物中的 应用。 背景技术 [0002]肝细胞癌(hepatocellular  carcinoma,HCC)在全世界恶性肿瘤发病率中居第六 位， 每年新 发的肝癌病例和死亡病例有一半以上在中 国。 最新统计数据 表明， 我国肝癌发病 率居恶性肿瘤第四位， 病死率居恶性肿瘤第二位。 目前， 肝癌传统治疗主要依赖于手术切 除， 以及肝移植、 热射频、 肝动脉栓塞化疗等。 然而绝大多 数HCC患者在确诊时已失去手术切 除机会， 肝供体的严重 短缺使肝移 植难以实施。 回顾性临床调查研究表明， 各种辅助治疗方 法， 并没有体现出可以显著延长HCC患者的生存期的作用。 因此， 寻求新的治疗肝癌的途径 和药物刻不 容缓， 这对于实现健康中国意 义重大。 [0003]肝癌患者对传统的化疗药物并不敏感， 但是有研究表明， 脂质代谢异常与肝癌的 发生发展关系密切。 肝癌细胞相较于正常肝细胞而言， 脂肪酸和胆固醇合成显著增加， 说明 肝癌中存在脂代谢异常。 因此认为寻找 能够抑制肝癌细胞异常脂质代谢 的药物， 有望成为 肝癌治疗的一个新策略。 [0004]辛伐他汀(simvastatin， SVT)是广泛使用的降脂药物， 属于羟甲基戊二酸单酰辅 酶A(HMG‑CoA)还原酶抑制剂， 临床上常用于心血管疾病的防治。 大量的回顾性临床调查发 现他汀类药物除了能 降血脂外， 在调整其他潜在危险因素后能使肝癌高危人群(糖尿病及 肝硬化等)患病风险降低， 明显降低慢性乙型， 丙型肝炎患者进展为肝癌的风险， 降低肝移 植患者肝癌复发。 基于以上文献支持， 本发明人推测 辛伐他汀 除已知的降血脂作用外可能 通过一系列机制降低肝癌发生， 减缓肝癌病情进 展， 降低肝癌死 亡率。 [0005]近年来， 免疫检查点抑制剂(immune  checkpoint  inhibitor)在癌症免疫治疗上 实现了巨大突破， 正在悄然改变传统癌症治疗方法的整体布局。 但是， 将癌症免疫疗法用于 治疗肝癌尚处于起步 阶段。 其主要原因是很多免疫疗法针对肝癌的治疗效果不佳， 可能与 肝癌免疫抑制微环 境阻碍现有免疫治疗的效果有关。 另外， 在临床 研究和临床 应用中发现， 尽管疗效强大， 但免疫检查点抑制剂在肝脏中容易出现较为严重的不良反应， 甚至在某些 患者中还会产生耐药性。 通过采用联合用药似乎能够克服免疫检查点抑制剂的上述不足， 如克服肿瘤耐药、 产生协同增效作用和降低毒副作用等。 但是， 如何从大量药物中选择出能 够与免疫检查点抑制剂联合使用在治疗肝癌方面产生协同增效作用并降低其毒性的组合， 则又成为了药物研发领域的科 学家所面临的新挑战。 [0006]目前尚无将辛伐他汀用于预防或治疗肝癌以及将辛伐他汀与免疫检查点抑制剂 联用在预防或治疗肝癌方面的研究。说　明　书 1/8 页 3 CN 114177168 A 3