(19)中华 人民共和国 国家知识产权局 (12)发明 专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请 号 202111609833.4 (22)申请日 2021.12.27 (71)申请人 北京中医药大学东直门医院 地址 100700 北京市东城区海运仓 5号 (72)发明人 林生　夏桂阳　商洪才　李晋玉　 武玉卓　夏欢　卫晓红　张倩　 (74)专利代理 机构 天津市北洋 有限责任专利代 理事务所 12 201 代理人 琪琛 (51)Int.Cl. A61K 31/7048(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/10(2006.01) A61P 31/12(2006.01)A61P 37/02(2006.01) (54)发明名称 重楼皂苷 类化合物在制备抑制PD-1与 PD-L1 相互作用药物中的应用 (57)摘要 本发明公开了一种重楼皂苷类化合物在制 备抑制PD ‑1与PD‑L1相互作用药物中的应用。 所 述重楼皂苷类化合物为重楼总皂苷、 重楼皂苷 Ⅰ、 重楼皂苷 Ⅱ、 纤细薯蓣皂苷、 重楼皂苷 Ⅵ和重楼 皂苷Ⅶ中的一种或多种。 上述重楼皂苷类化合物 具有显著抑制PD ‑1/PD‑L1相互作用的活性， 提示 本发明的重楼皂苷类化合物可用 作PD‑1/PD‑L1 相互作用的抑制剂， 制备治疗PD ‑1/PD‑L1介导的 相关疾病的药物。 权利要求书1页 说明书4页 CN 114392265 A 2022.04.26 CN 114392265 A 1.重楼皂苷类化合物在制备抑制PD ‑1/PD‑L1相互作用药物中的应用， 其特征在于， 所 述重楼皂苷类化合物 为重楼总皂苷、 重楼皂苷 Ⅰ、 重楼皂苷 Ⅱ、 纤细薯蓣皂苷、 重楼皂苷 Ⅵ和 重楼皂苷 Ⅶ中的一种或多种。 2.含有权利要求1的重楼皂苷类化合物的组合物， 其特征在于， 所述组合物还包含药用 载体或赋 形剂。 3.权利要求1的重楼皂苷类化合物在制备治疗PD ‑1/PD‑L1介导的相关疾病的药物中的 用途。 4.根据权利要求3所述的用途， 其特征在于， 所述相关疾病为肿瘤、 自身免疫疾病、 细菌 感染性疾病 、 病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。 5.权利要求2的组合物在制备治疗P D‑1/PD‑L1介导的相关疾病的药物中的用途。 6.根据权利要求5所述的用途， 其特征是所述相关疾病为肿瘤、 自身免疫疾病、 细菌感 染性疾病 、 病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。权　利　要　求　书 1/1 页 2 CN 114392265 A 2重楼皂苷类化合物在制备抑制PD ‑1与PD‑L1相互作用药物中 的应用 技术领域 [0001]本发明属于医药技术领域， 具体来说， 本发明涉及重楼皂苷类化合物在制 备抑制 PD‑1与PD‑L1相互作用药物中的应用。 背景技术 [0002]免疫检查点分子是一系列在免疫反应中的产生共刺激或抑制信号的分子， 目前已 发现的免疫检查点蛋白包括细胞程序性死亡受体1(PD ‑1)、 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA‑4)、 淋巴细胞活化基因3(LAG3)等。 在正常机体中， 免疫检查点一方面维持对自身抗 原的免疫耐受， 避免过强的免疫反应造成自身免疫疾病， 另一方面负反馈免疫反应， 避免过 度刺激造成的组织损伤， 而肿瘤细胞可以通过异常上调共抑制分子及其相关配体， 抑制T细 胞激活， 从而 形成免疫 逃逸。 2018年， 诺贝尔生理学或 医学奖授予了首先开展免疫检查点分 子CTLA‑4和PD‑1研究的Al lison和Honjo教授。 [0003]PD‑1主要表达于活化的T细胞、 B细胞、 NK细胞、 单核细胞和树突状细胞， 是一个限 制活化T细胞反应的免疫检查点[Journal  of Experimental  Medicine,2000,192(7): 1027‑1034]。 目前已知的PD ‑1配体有PD ‑L1和PD‑L2。 研究表明， PD ‑1/PD‑L1免疫检查点通路 的过度激活可显著抑制效应T细胞的生物学功能， 从而 可能引起一些自身免疫性疾病、 肿瘤 的免疫逃逸、 病毒感染、 细菌感染、 真菌感染等疾病的发生。 因此， 通过阻断PD ‑1/PD‑L1相互 作用， 可以促进T细胞增殖， 使其恢复对肿瘤、 病毒、 细菌、 真菌等的免疫[Nature  Reviews  Cancer,2012,12(4):252 ‑264]， 对抗肿瘤、 抗感染、 抗自身免疫 性疾病及器官移植存活等均 有重要的意 义。 [0004]基于这一原理， 目前已有多款PD ‑1/PD‑L1的大分子抗体药物被FDA获批上市， 用于 治疗不可切除或转移性黑色素瘤、 黑色素瘤、 转移性非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 晚期肾细 胞癌、 经典霍奇金淋巴瘤、 头颈部鳞状细胞癌等， 取得了良好的疗效。 然而抗体药物多存在 着生产成本高、 分子量大、 结构复杂、 稳定性差、 口服生物利用度低， 以及其本身的免疫原 性 等局限性， 从而限制其在临床上的广泛应用。 而非肽类的小分子药物在稳定性、 口服生物利 用度、 给药方式等方面具有较强的优势， 因此， 开发阻断PD ‑1/PD‑L1相互作用小分子药物逐 渐成为热点[上海医药,2019,40(17):76 ‑80]。 [0005]中医药是中华文明瑰宝， 是几千年来中华民族同疾病斗争的伟大成就。 然而， 中药 成分异常复杂， 且作用机制仍需进一步研究。 以PD ‑1/PD‑L1免疫检查点为靶 标， 从传统中药 中探索发现阻断PD ‑1/PD‑L1相互作用小分子候选药物， 是新药创制的有效途径之一， 具有 较强的可 行性。 发明内容 [0006]本发明的目的是克服现有技术的不足， 提供一种重楼皂苷类化合物在制备抑制 PD‑1与PD‑L1相互作用药物中的应用。说　明　书 1/4 页 3 CN 114392265 A 3