(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202180004768.4 (22)申请日 2021.12.24 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 114423789 A (43)申请公布日 2022.04.29 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2022.01.27 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/CN2021/141 145 2021.12.24 (73)专利权人 浙江时迈药业有限公司 地址 310000 浙江省杭州市滨江区建业路 511号华创大厦20层 (72)发明人 孝作祥　彭佳萍　周东文　周炜　(74)专利代理 机构 北京市柳沈 律师事务所 11105 专利代理师 邹宗亮　凃滔 (51)Int.Cl. C07K 16/30(2006.01) C07K 16/28(2006.01) C12N 15/13(2006.01) A61K 39/395(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 47/68(2017.01) 审查员 张智贤 (54)发明名称 针对间皮素的抗体及其用途 (57)摘要 本发明公开了针对间皮素的抗体及其用途， 特别是针对间皮素的单克隆抗体、 针对间皮素和 CD3的双特异性抗体、 包含编码所述抗体的核苷 酸序列的核酸、 包含所述核酸的载体以及包含所 述核酸或所述载体的宿主细胞。 还公开了包含抗 体的药物组合物和缀合物， 以及 使用抗体的治疗 方法。 权利要求书3页 说明书29页 序列表16页 附图11页 CN 114423789 B 2022.09.30 CN 114423789 B 1.特异性结合间皮素的抗体或其抗原结合片段， 其包含轻链可变区(VL)和重链可变区 (VH)， 其中所述VL包含氨 基酸序列分别如SEQ  ID NO： 1‑3所示的LCDR  1‑3， 并且所述VH包含 氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 6‑8所示的H CDR 1‑3。 2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述VL的氨基酸序列与SEQ  ID  NO： 4具有至少80％、 至少85％、 至少 90％、 至少 95％、 至少98％、 至少99％或100％序列同一 性， 并且所述VH的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 9具有至少80％、 至少85％、 至少90％、 至少 95％、 至少98％、 至少9 9％或100％序列同一 性。 3.根据权利要求2所述的抗体或其 抗原结合片段， 其中 所述VL的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 4所示， 并且所述VH的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 9所 示。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体是选自 IgG、 IgA、 IgM、 IgE和IgD的同种型。 5.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体是选自 IgG1、 IgG2、 IgG3和IgG4的亚型。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗原结合片段 选自Fab、 Fab'、 F(ab')2、 Fv、 scFv和ds ‑scFv。 7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体为单克隆 抗体。 8.根据权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体包含轻链和重链， 所述 轻链的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 5具有至少80％、 至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少 98％、 至少99％或100％序列同一性， 所述重链的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 11具有至少 80％、 至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％、 至少9 9％或100％序列同一 性。 9.根据权利要求1至6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体为双特异 性抗体或多特异性 抗体。 10.根据权利要求9所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述抗体为双特异性抗体， 其 进一步包含与第二 抗原结合的第二 抗原结合区。 11.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第二抗原为肿瘤相关抗 原或免疫细胞抗原。 12.根据权利要求1 1所述的抗体或其 抗原结合片段， 其中所述第二 抗原是T细胞抗原。 13.根据权利要求12所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述T细胞抗原选自T细胞受 体(TCR)、 CD3、 CD4、 CD 8、 CD16、 CD25、 CD28、 CD4 4、 CD62L、 CD69、 ICOS、 41 ‑BB(CD137)和NKG2D。 14.根据权利要求10所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第二抗原是CD3， 并且所 述第二抗原结合区包含VL和VH， 其中所述VL包含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 12‑14所示 的LCDR 1‑3， 并且所述VH包 含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 17‑19所示的H CDR 1‑3。 15.根据权利要求14所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第二抗原结合区包含VL 和VH， 所述VL的氨 基酸序列与SEQ  ID NO： 15具有至少80％、 至少85％、 至少9 0％、 至少95％、 至少98％、 至少99％或100％序列同一性， 所述VH的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 20具有至少 80％、 至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％、 至少9 9％或100％序列同一 性。 16.根据权利要求15所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第二抗原结合区包含VL权　利　要　求　书 1/3 页 2 CN 114423789 B 2和VH， 所述VL的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 15所示， 所述VH的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 20所 示。 17.根据权利要求14至16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第二抗原 结合区的VL任选地通过第一接头与所述特异性结合间皮素的抗体的VL的C端连接， 并且所 述第二抗原结合区的VH任选地通过第二接头与所述特异 性结合间皮素的抗体的VH的C端连 接， 其中所述第一接 头和所述第二接 头是相同或不同的。 18.根据权利要求17所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述第一接头的氨基酸序列 如SEQ ID NO： 22所示， 并且所述第二接 头的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 23所示。 19.根据权利要求14至18中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述双特异性 抗体包含 轻链和重链， 所述轻链的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 16具有至少80％、 至少85％、 至 少90％、 至少95％、 至少 98％、 至少 99％或100％序列同一性， 所述重链的氨基酸序列与SEQ   ID NO： 21具有至少80％、 至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％、 至少99％或100％序列 同一性。 20.根据权利要求10至19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段， 其中所述双特异性 抗体是双特异性T细胞 衔接器(BiTE)。 21.双特异性抗体或其抗原结合片段， 其包含含有VL和VH的结合间皮素的第一抗原结 合区， 和含有VL和VH的结合CD3的第二 抗原结合区， 其中 所述第一抗原结合区的VL包含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 1‑3所示的LCDR 1‑3， 并 且所述第一 抗原结合区的VH包 含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 6‑8所示的H CDR 1‑3； 并且 所述第二抗原结合区的VL包含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 12‑14所示的LCDR  1‑3， 并且所述第二 抗原结合区的VH包 含氨基酸序列分别如SEQ  ID NO： 17‑19所示的H CDR 1‑3。 22.根据权利要求21所述的双特异性 抗体或其 抗原结合片段， 其中 所述第一抗原结合区的VL的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 4具有至少80％、 至少85％、 至少 90％、 至少95％、 至少98％、 至少99％或100％序列同一性， 并且 所述第一抗原结合区的VH的 氨基酸序列与SEQ  ID NO： 9具有至少80％、 至少85％、 至少 90％、 至少95％、 至少98％、 至少 99％或100％序列同一 性； 并且 所述第二抗原结合区的VL 的氨基酸序列与SEQ  ID NO： 15具有至少80％、 至少85％、 至 少90％、 至少95％、 至少98％、 至少99％或100％序列同一性， 并且 所述第二抗原结合区的VH 的氨基酸序列与 SEQ ID NO： 20具有至少80％、 至少85％、 至少90％、 至少95％、 至少98％、 至 少99％或100％序列同一 性。 23.根据权利要求2 2所述的双特异性 抗体或其 抗原结合片段， 其中 所述第一抗原结合区的VL的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 4所示， 并且所述第一抗原结合 区的VH的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 9所示； 并且 所述第二抗原结合区的VL的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 15所示， 并且所述第二抗原结合 区的VH的氨基酸序列如SEQ  ID NO： 20所示。 24.根据权利要求21至23中任一项所述的双特异性抗体或其抗原结合片段， 其中所述 第二抗原结合区的VL任选地通过第一接头与所述第一抗原结合区的VL的C端连接， 并且所 述第二抗