(19)国家知识产权局 (12)发明 专利 (10)授权公告 号 (45)授权公告日 (21)申请 号 202111590951.5 (22)申请日 2021.12.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 113979999 A (43)申请公布日 2022.01.28 (73)专利权人 北京鑫开元医药 科技有限公司 地址 101102 北京市通州区中关村科技园 区通州园金桥科技产业基地景盛南四 街15号20号楼二层B (72)发明人 王岩　蒋兴凯　苏小庭　戴信敏　 (74)专利代理 机构 北京嘉科知识产权代理事务 所(特殊普通 合伙) 11687 专利代理师 赵清 (51)Int.Cl. C07D 401/14(2006.01)A61K 31/506(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) 审查员 迟丽娜 (54)发明名称 靶向泛素化降解BCR-ABL激酶的化合物及其 制备方法、 组合物和用途 (57)摘要 本发明属于药物领域， 具体涉及靶向泛素化 降解BCR‑ABL激酶的化合物及其制备方法、 组合 物和用途， 所述化合物是具有式 Ⅰ结构的化合物 或其药学上可接受的盐： ， 式中， 环A代表 五元环烷基、 五元杂环基或五元杂芳基， R1代表 氢、 不取代的C1‑4烷基、 取代的C1‑4烷基、 不取代的 C1‑4烷氧基、 取代的C1‑4烷氧基、 不取代的C1‑4烷硫 基、 取代的C1‑4烷硫基、 不取代的C1‑4烷胺基或取 代的C1‑4烷胺； L代表 ； D代表 、 、 或 。 本发明提供的化合物可以实现对BCR ‑ABL激酶诱 导降解， 对研究肿瘤药物的开发有重要的意 义。 权利要求书2页 说明书29页 CN 113979999 B 2022.05.20 CN 113979999 B 1.一种具有式 Ⅰ结构的化 合物或其药 学上可接受的盐： ； 所述化合物选自下述的化 合物： 。 2.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受 的盐的制备方法， 其特征在于， 包 括如下步骤： S1、 化合物Ⅱ与化合物 Ⅲ在第一催化剂作用下于第 一碱存在的第 一反应溶剂中进行反应， 得到中间体 Ⅳ； S2、 权　利　要　求　书 1/2 页 2 CN 113979999 B 2所述中间体 Ⅳ与3‑氨基‑5‑溴三氟甲苯在第一缩合剂作用下于第 二碱存在的第二反应 溶剂中进行反应， 得到中间体 Ⅴ； S3、 所述中间体 Ⅴ与具有所述环A结构的化合物在碘化亚铜和8 ‑羟基喹啉作用下于第 三碱存在的第三反应溶剂中进 行偶联反应， 得到所述中间体 Ⅴ中除溴原子之外的其它部分 结构与所述环 A的连接物； S4、 所述中间体 Ⅴ中除溴原子之外的其它部分结构与所述环A的连接物参与反应， 得到 具有式Ⅰ结构的化 合物或其药 学上可接受的盐。 3.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤S1中： 所述第一催化剂为钯催化剂， 所述钯催化剂为三二亚苄基丙酮二钯、 醋酸钯、 [1,1' ‑双 (二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、 四三苯基膦钯中的至少一种； 所述第一碱为醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 磷酸钾、 碳酸铯、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾中 的至少一种； 所述第一反应溶剂为 N,N‑二甲基甲酰胺、 二氧 六环、 N‑甲基吡咯烷酮中的至少一种； 反应温度为5 0℃~120℃。 4.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤S2中： 所述第一缩合剂为2 ‑(7‑氮杂苯并三氮唑) ‑N,N,N',N' ‑四甲基脲六氟磷酸酯、 O ‑苯并 三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸酯、 羰基二咪唑中的至少一种； 所述第二碱为 三乙胺、 二异丙基乙胺中的至少一种； 所述第二反应溶剂为二氯甲烷、 四氢呋喃、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N,N ‑二甲基乙酰胺中的 至少一种。 5.根据权利要求2所述的制备 方法， 其特 征在于， 在步骤S3中： 所述第三碱为醋酸钠、 醋酸钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 磷酸钾、 碳酸铯、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾中 的至少一种； 所述第三反应溶剂为二甲基亚砜、 二氧六环、 N ‑甲基吡咯烷酮、 N,N ‑二甲基甲酰胺、 N, N‑二甲基乙酰胺中的至少一种。 6.一种药物组合物， 其包含治疗有效量的选自如权利要求1所述的化合物或其药学上 可接受的盐， 并包 含药学上可接受的载体。 7.一种靶向泛素化降解BCR ‑ABL激酶的制剂， 其包含治疗有效量的选自如权利要求1所 述的化合物或其药 学上可接受的盐， 并包 含药学上可接受的载体。 8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿 瘤药物中的用途。权　利　要　求　书 2/2 页 3 CN 113979999 B 3